多发性硬化（MS）的核心病理矛盾在于“破坏”与“修复”的失衡——免疫系统持续攻击髓鞘导致神经脱失，而中枢神经系统内的少突胶质前体细胞（OPCs）虽大量聚集于病灶却无法成熟分化，难以形成功能性再生髓鞘。2025年6月，上海交通大学医学院童小萍团队在《Advanced Science》发表的研究，首次锁定 OPCs 分化障碍的关键机制，筛选出特异性激活剂，为从“抗炎抑制”转向“主动修复”提供了突破性方案。
研究团队从临床现象切入：MS患者血清中Kir4.1钾离子通道抗体水平随病程波动，且病灶区OPCs虽数量充足却始终处于未成熟状态。通过实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型验证发现，脊髓腹侧OPCs的Kir4.1通道功能存在特异性损伤，这种损伤导致细胞内钾离子稳态失衡，直接阻断了向成熟少突胶质细胞分化的关键信号通路。进一步机制解析显示，Kir4.1功能缺失会抑制FYN 酪氨酸激酶磷酸化，而该分子是调控OPCs成熟的核心开关，其活性不足直接导致再生髓鞘薄弱且功能残缺。
基于这一机制，团队通过热漂移实验与电生理验证，从化合物库中筛选出小分子药物2-D08。该药物具有良好的血脑屏障穿透性，可特异性结合Kir4.1蛋白并增强其通道电流，恢复OPCs内钾离子平衡。在EAE小鼠模型中，持续给药4周后，小鼠脊髓脱髓鞘病变面积减少，透射电镜显示再生髓鞘厚度与致密性显著提升；在更接近人类病理的狨猴MS模型中，2-D08治疗使动物运动功能评分改善，且未出现传统药物常见的癫痫样副作用。对比实验证实，其髓鞘修复效果较临床常用药“复彼能”提升，展现出更优的治疗潜力。
这一发现打破了MS治疗“重抑制、轻修复”的传统模式，首次明确Kir4.1通道是髓鞘再生的关键靶点。《Advanced Science》审稿人评价其“为进展型 MS 提供了全新干预思路”——对于已出现不可逆神经损伤的患者，2-D08可通过激活内源性修复机制逆转功能障碍。目前团队已启动该药物的临床前安全性评估，有望成为首个兼具抗炎与修复双重功效的MS治疗药物。
