长期以来，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积与神经炎症被视为阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征，但二者间的关键调控桥梁始终未被明确。2025年3月，合肥综合性国家科学中心大健康研究院周荣斌团队在《Cellular & Molecular Immunology》发表的研究，首次揭示脱髓鞘衍生的溶血磷脂丝氨酸（LysoPS）通过激活小胶质细胞受体 GPR34，同步驱动神经炎症与Aβ清除障碍的分子机制，为AD治疗提供了非Aβ靶向的全新策略。
研究团队首先聚焦衰老与AD的关联机制，在5xFAD小鼠模型中发现：随年龄增长与AD病程进展，小鼠脑内脱髓鞘程度显著加剧，髓鞘碎片大量积累，且碎片中LysoPS含量呈梯度升高，这一变化与Aβ沉积、认知损伤程度高度相关。进一步实验证实，LysoPS由寡突胶质细胞中的ABHD16A酶合成，当特异性敲除寡突胶质细胞的ABHD16A基因后，5xFAD小鼠脑内LysoPS水平下降，Aβ斑块减少，神经元死亡率降低，Morris水迷宫测试中记忆功能显著改善。
机制解析表明，小胶质细胞表面高表达的GPR34是LysoPS的关键受体。LysoPS与GPR34结合后，会触发下游信号通路，使小胶质细胞向促炎表型极化，大量释放IL-1β、TNF-α等炎性因子，同时抑制其吞噬Aβ的核心功能。而在 GPR34基因敲除的5xFAD小鼠中，小胶质细胞炎症激活被显著抑制，Aβ吞噬相关基因表达上调，病理损伤明显减轻。更重要的是，人类AD患者脑样本验证显示：中度至重度患者髓鞘碎片中LysoPS水平较健康人升高2.3倍，小胶质细胞 GPR34表达量随病程进展持续增加，直接印证该轴与人类AD的病理关联。
这一发现打破了“仅针对Aβ或tau”的传统治疗局限，为AD干预提供了双重靶点：既可以通过抑制ABHD16A减少LysoPS合成，也可通过GPR34拮抗剂阻断信号传递。目前团队已筛选出两种特异性GPR34拮抗剂，在动物实验中展现出良好的安全性与有效性，为临床转化奠定了基础，也为解释“衰老为何增加AD风险”提供了机制答案——年龄相关的脱髓鞘会通过LysoPS-GPR34轴放大病理进程。
